Para intervenir en la lucha por el cargo de gobernador de su estado, ayudó a constituir en 1903 un club político en cuyo órgano semanal, El Demócrata, difundió sus ideas de defensa de los derechos humanos.
También se reveló eficaz orador contra la dictadura de Porfirio Díaz y la perpetuación de éste en el poder. Francisco I. Madero publicó a principios de 1909 el libro La sucesión presidencial en 1910 en que planteaba el problema del militarismo y combatía la reelección.
El Partido Antirreleccionista lo nombró candidato a la presidencia del país, y la fogosa exposición de sus ideas durante la campaña le mereció que se lo llamase "apóstol de la democracia"; pero el gobierno lo arrestó bajo el cargo de incitación contra las autoridades e insultos a las mismas. Llevado preso a San Luis Potosí, Madero escapó, y desde San Antonio, Texas, E.U.A., proclamó (6 de oct. de 1910) el Plan de San Luis, en el que declaraba nulas las elecciones de ese año, incitaba a todos los mexicanos a levantarse en armas el día 20 de noviembre para derrocar al gobierno y prometía la celebración de nuevos comicios. La revolución estalló de hecho el 18 al ser invadida por los gendarmes la casa de la familia Serdán en Puebla y ser sacrificados sus moradores. Pascual Orozco y Francisco Villa dieron ímpetu al movimiento en el norte del país. A la caída de Ciudad Juárez en manos de los revolucionarios, el gobierno mexicano entabló negociaciones que culminaron con la abdicación del presidente Porfirio Díaz.
Madero, en el mandato interino de Francisco León de la Barra, lanzó su candidatura a la presidencia y triunfó arrolladoramente en las elecciones. Tomó posesión el 6 de nov. de 1911, pero la disolución del Partido Antirreleccionista, la ambición de algunos revolucionarios, los conflictos por cuestiones de tierras, la prensa hostil y la aversión del embajador norteamericano Henry Lañe Wilson, todo sumado a las rebeliones de Orozco, su antiguo aliado, de Félix Díaz y de Bernardo Reyes, hizo crisis en el cuartelazo de 1913. Madero tuvo que confiar el mando de las fuerzas armadas a Victoriano Huerta, quien lo traicionó y, tras obligarlo a renunciar a la presidencia, ordenó asesinarlo.