En los seis libros de su poema trata (I) de la materia y su existencia eterna, en partículas sólidas e indivisibles, en el espacio infinito; (II) de los movimientos de los átomos y las diversas formas que afectan; (III) de las pruebas que demuestran la mortalidad del alma; (IV) de la sicología, la sensación y el pensamiento, y las diversas funciones del cuerpo, entre ellas el amor, pasión que condena; (V) del principio y fin del mundo, del origen de la vida vegetal y animal, en donde se muestra precursor de la teoría de la evolución de Charles Darwin, y (VI) del trueno y el rayo, las aguas y las nubes, los temblores y los volcanes, y cómo todo ello tiene causas naturales.
Lucrecio sigue la filosofía de Epicuro, exponiéndola con una riqueza de imágenes e ilustraciones, fruto de su aguda observación de la naturaleza, que revelan en él a un gran poeta. Representa un momento de transición entre la sobria tradición de los viejos poetas latinos—con los que tiene afinidades—y las elegancias de la influencia alejandrina en la época de Augusto.