El explorador de 43 años edad regresó a África en 1858 y encabezó una desastrosa expedición por el río Zambezi.
El río fue bloqueado debido a rápidos caudalosos y tres de los compañeros europeos de Livingstone murieron en las guerras tribales locales. En 1866, Livingstone volvió para explorar la otra parte del este de África con la esperanza de encontrar la fuente del río Nilo.
En 1868, Livingstone llegó al Lago Bangweulu (en la actual Zambia), una zona de pantanos infestados de sanguijuelas. Debilitado por la fiebre, Livingstone se unió a una caravana de esclavos árabes y continuó en su exploración por otros años más.
Por este tiempo, la gente empezó a preguntarse qué había pasado con él; como ninguna noticia de Livingstone había llegado al mundo exterior durante esos años, el periódico New York Herald envió un periodista británico-estadounidense llamado Henry Morton Stanley, para encontrar al explorador.
En noviembre de 1871, Livingstone yacía agotado en Ujiji, una aldea en la orilla del lago Tanganyika, un lago que hoy forma la frontera entre el Congo y Tanzania. El 10 de noviembre, oyó una conmoción y vio a una multitud con una bandera de Estados Unidos que marchaba por la calle.
Livingstone se levantó y para su sorpresa vio a un hombre blanco vestido y botas recién enceradas. Stanley vio a Livinsgtone y lanzó su famosa frase, "¿El Dr. Livingstone, supongo?" Livingstone por fin había sido encontrado. El explorador murió en mayo de 1873.
Su cargadores negros, que había viajado con él fielmente durante tantos años, llevaron su cuerpo 1.600 km, un viaje que duró casi un año hasta la costa, donde fue transportado de vuelta a Inglaterra para su entierro.