Desde unos años antes, Fermi venía acudiendo a cursos de verano en universidades norteamericanas. Esa familiaridad con el ambiente científico estadounidense fue sin duda un factor determinante en la decisión tomada por Fermi de huir de su país en 1939, a la vista de los derroteros políticos que seguía la Italia de Mussolini, y establecerse en Nueva York como profesor de Física de la Universidad de Columbia. La etapa americana de Fermi iba a tener una trascendencia histórica, ya que formó parte del selectísimo grupo de hombres de ciencia que se dedicaron al desarrollo y a la construcción de la bomba atómica, en el famoso, aunque secreto, Proyecto Manhattan. El 2 de diciembre de 1942, el grupo dirigido por Fermi logró la primera reacción en cadena en una pila de uranio. Y a partir de 1944, Fermi pasó a dirigir en Los Alamos (Nuevo México) los trabajos de ingeniería planteados por la bomba atómica.
El Proyecto Manhattan, dirigido por Oppenheimer, tuvo éxito, y el lanzamiento de la bomba, en 1945, sobre Hiroshima y Nagasaki, precipitó el final de la Segunda Guerra Mundial. En 1946, Fermi reanudó su actividad académica en el Instituto de Estudios Nucleares y en la cátedra de Física de la Universidad de Chicago, ciudad en la que murió en 1954.