En julio de 1519, Hernán Cortés deliberadamente incendió y echó a pique sus diez barcos. Cortés sabía que la inminente campaña sería difícil, y él no quería que ninguno de sus hombres se rebelara y tratara de huir por su propia cuenta. Cortés dirigió su ejército de 1.000 españoles e indios aliados por las montañas y selvas.
Mientras el ejército de Cortés derrotaba en su camino a diversos pueblos indios y saqueaba varias ciudades, Moctezuma envió regalos, comprometiéndose a pagar tributo si los españoles abandonaran el imperio azteca. Cortés desafió al emperador y en noviembre, Cortés y su ejército irregular llegaron ante las puertas de Tenochtitlán, la capital azteca y el hogar de más de 200.000 personas, una población mayor que la de cualquier ciudad española en ese tiempo.
En primer lugar, Moctezuma y Cortés intercambiaron saludos cordiales. Cortés y sus hombres fueron sorprendidos por la magnificencia de la ciudad, pero también se horrorizaron por las costumbres religiosas aztecas, donde seres humanos eran sacrificados en rituales.
Cuando uno de los jefes de Moctezuma, atacó una guarnición española, Cortés tomó prisionero a Moctezuma y lo obligaron a reconocer al rey español como su señor.
Cuando Cortés regresó a Tenochtitlán de un viaje que había hecho, se encontró que la ciudad se había rebelado. Moctezuma murió, y Cortés y sus hombres se vieron obligados a huir de Tenochtitlán. No mucho tiempo después, Cortés levantó un ejército con sus aliados y volvió a poner sitio a la gran ciudad.
El 13 de agosto de 1521, los aztecas, muriéndose de hambre y diezmados por las enfermedades introducidas por los europeos, se rindieron. Cortés fue nombrado gobernador y capitán general de la Nuevo España, y estableció la Ciudad de México sobre las ruinas de Tenochtitlán.
